Nascido com o olho esquerdo paralisado, Thom Yorke submeteu-se a um total de cinco operações de correção nos seus primeiros cinco anos a última cirurgia foi mal sucedida e quase tirou toda a visão de seu olho esquerdo resultou em seu característico "olho-caído". Seus colegas de classe costumavam insultá-lo com o apelido "Salamandra".
O pai de Yorke trabalhava como um vendedor de instrumentos de engenharia química, e seu filho foi movido de uma escola à outra, sem poder se fixar e fazer novos amigos. A família de Yorke finalmente se fixou em Oxford. Yorke ganhou sua primeira guitarra aos sete anos de idade, ao ver a performance do guitarrista do Queen, Brian May na televisão. A primeira canção que ele escreveu chamava-se Mushroom Cloud sobre a formação de uma nuvem seguindo uma explosão nuclear.
Ele formou a primeira banda aos onze anos de idade, quando freqüentava a escola privada para rapazes Abingdon School, onde ele conheceu seus futuros companheiros de banda, Ed O'Brien,
Colin Greenwood, o baterista Phil Selway e o irmão mais novo de Colin, Jonny Greenwood. Inicialmente eles chamavam-se On a Friday ("Numa Sexta", em português), pois sexta era o único dia em que eles podiam ensaiar. O irmão mais novo de Yorke, Andy, formou vários grupos na mesma época de On a Friday, incluindo "The Illiterate Hands", da qual Jonny Greenwood era um membro antes de se juntar ao seu irmão em On a Friday (Andy Yorke foi a frente da banda Unbelievable Truth).
On a Friday continuou a praticar e escrever novo material, mesmo estudando em universidades diferentes. Quando prestava à Universidade de Exeter, Yorke foi um membro dos Headless Chickens, e trabalhou em um hospital psiquiátrico como assistente hospitalar. Em Exeter, ele conheceu Stanley Donwood. O nome da banda mudou na sugestão do agente A & R da banda, depois de assinar com a EMI em dezembro de 1991, e foi inspirado em uma música do álbum True Stories da banda americana Talking Heads.