Dante é um "Caçador de demônios" que cuida de casos sobrenaturais, que seres humanos não conseguem lidar, e tem seu próprio escritório para isto, conhecido como Devil May Cry, em um belo dia, com problemas financeiros, ele recebe a visita de Trish, que arrebenta as paredes de seu escritório com uma moto, e testa sua força, ela então diz que há um trabalho para ele na ilha Mallet, de onde ele é atacado por soldados do Submundo.
Após vencer tais soldados, ele se depara com Phantom, uma espécie de aranha-escorpião feito de lava, este é um servo de Mundus, o rei das trevas, que estaria preso numa outra dimensão graças a seu pai, Sparda. Phantom segue Dante pelo castelo da ilha algumas vezes, Dante enfrenta vários demônios, meio a isto, ele se depara com Nelo Angelo, um demônio com estilo de luta igual a Dante, e também aparentemente de mesma força, após sua luta com Nelo Angelo acabar, o amuleto de Dante fica amostra, ao ver isto, Nelo Angelo recua como se o amuleto trouxesse alguma lembrança. Phantom aparece novamente, e inicia-se uma batalha final contra Phantom, Phantom perde, antes de morrer, Phantom diz poder ver o Lendário Cavaleiro Negro (Sparda) em Dante.
Mais tarde, fora do castelo, ainda na ilha, Dante encontra Griffon, um pássaro gigantesco, que após batalhar com Dante, desaparece. Dante também batalha novamente com Nelo Angelo, entra em um navio fantasma, e acaba por enfrentar novamente Griffon em um enorme coliseu, Griffon quebra parte do local, e acaba perdendo. Griffon pede então ajuda a Mundus, que ele diz ser seu mestre, pedindo mais poder para acabar com o filho do Lendário Cavaleiro Negro, Mundus, que tem a forma de 3 orbes vermelhas, mata Griffon como punição por falhar em matar Dante, dizendo que o mesmo não o seria mais útil. Dante jura ali que irá o matar.
Dante então muda seus objetivos, agora ele quer chegar ao mundo aonde Mundus está preso e matá-lo, em meio ao caminho, ele se depara com Nightmare, uma gosma mutante, que é uma arma biológica criada por Mundus para destruir Dante, este, tem poder de transferir Dante a um pesadelo, Dante o derrota. Mais tarde Dante encontra novamente Nelo Angelo, após vencê-lo, ele deixa cair um colar exatamente igual ao de Dante, fazendo Dante se lembrar de quando era pequeno, e chegando a conclusão que Nelo Angelo é na verdade, Vergil, seu irmão, que sempre possuiu uma rivalidade com Dante, usando as duas partes do colar, Dante transforma sua Force Edge na Sparda (espada que possui o mesmo nome dop Lendário Cavalerio Negro), pois era ali que seu pai, o antigo cavaleiro negro, que prendeu Mundus a outra dimensão, teria seu poder aprisionado, agora, com os poderes do antigo cavaleiro negro Dante poderia derrotar Mundus, Dante então chega à outra dimensão, lá, ele encontra Trish caída em uma caverna. Ele tenta ajudá-la, mas ela está presa numa barreira, é então que surge Nightmare, Dante o enfrenta. Durante o combate, Dante é atingido por um raio disparado por Trish, a qual revela ser uma serva de Mundus, e ambos Trish e Nightmare lutam contra Dante, revelando que Mundus apenas queria matar Dante e usar seus poderes para escapar. Durante o combate Trish iria morrer, mas é salva por Dante. Dante diz que somente a salvou por ela ser parecida com sua mãe, e a mandou desaparecer, então ele continuou sua busca por Mundus. Logo após Dante continuar, as mesmas três luzes de antes apareceram e puniriam Trish.
Dante finalmente se encontra com Mundus, e também vê Trish desmaiada, e Mundus ameaça matá-la se Dante se mover. Dante sofre vários ataques do Príncipe das Trevas, e no último, Trish entra na frente para salvar sua vida. É então que Dante começa a liberar seu verdadeiro poder, desafiando Mundus para o verdadeiro combate, Mundus começa a voar, é então que Dante toma a forma do Cavaleiro Negro, e começa a segui-lo, é então que o combate começa e após uma incrível luta, Mundus é derrotado. Dante volta ao lugar onde Trish se encontra, e deixa com ela o amuleto completo e a espada que seu pai utilizava, para que descansassem em paz junto dela. Então a ilha começa a ser destruída, ele só tem a opção de sair de lá o mais rápido possível. É então que o portal entre os dois mundos se abre e novamente ocorre uma luta entre Dante e Mundus, só que dessa vez, sem os poderes de Sparda, Dante não foi capaz de derrotá-lo. Caído no chão, Dante pode escutar a voz de sua mãe, dizendo que tudo ficaria bem, quando ele olha, ele vê Trish, que lhe dá sua energia para que ele possa derrotar Mundus. Dante decide acabar com tudo num ultimo golpe, dizendo "Jackpot!" (uma referência ao começo do jogo, onde ele diz que se matasse todos os demônios buscando os assassinos de seus pais, ele acertaria o "Jackpot" mais cedo ou mais tarde... Depois virou uma referência entre Dante e Vergil no terceiro jogo. Jackpot é o termo usado em cassinos quando se tira três números iguais num caça-níquel). Mundus em suas ultimas palavras jura que irá voltar e eles pagarão por isso, e finalmente desaparece. Dante e Trish conseguem fugir da ilha com um avião, e após essa jornada, Trish agora ajuda Dante em seus serviços na renovada Devil May Cry.