Seus pais são Ed Boyle e Karen Cornell. Chris e seus irmãos trocaram o sobrenome Boyle pelo sobrenome de solteira de sua mãe (Cornell) quando seus pais se divorciaram.
Seu primeiro instrumento na infância foi o piano, mas iniciou sua carreira como baterista na banda Jones Street Band. Em 1984, junto com o guitarrista Kim Thayil e o baixista Hiro Yamamoto, formou o Soundgarden. Cornell tocava bateria e cantava, mas logo após Scott Sundquist assumir a bateria (tendo sido ocupada definitivamente depois por Matt Cameron), Cornell passa a se dedicar exclusivamente ao vocal. Lançaram, entre outros álbuns, Ultramega OK (1988) e Louder Than Love (1989), tendo boa repercusão no cenário alternativo estadunidense. O primeiro EP da banda, Screaming Life, foi lançado em 1987 pela gravadora SubPop.
Em 1990, seu amigo Andrew Wood da banda Mother Love Bone morre de overdose de heroína. Cornell resolve homenagear o amigo com duas músicas de sua autoria, "Say Hello To Heaven" e "Reach Down". Junta-se a Jeff Ament e Stone Gossard, ambos membros do Mother Love Bone, além dos recém recrutados Mike McCready e Eddie Vedder e formam o Temple Of The Dog, que terminou após o fim das gravações de seu único álbum, o auto intitulado Temple Of The Dog. Mike McCready e Eddie Vedder viriam a compor posteriormente o Pearl Jam.
Em 1991 foi lançado Badmotorfinger, álbum que torna o Soundgarden mundialmente famoso graças à grande atenção pelas bandas da cena de Seattle, impulsionada pelo Nirvana. O álbum mais famoso e bem sucedido comercialmente do Soundgarden é Superunknown, de 1994, que vendeu mais de cinco milhões de cópias somente nos Estados Unidos. Down On The Upside é lançado em 1996, não obtendo o mesmo sucesso comercial do álbum anterior. O Soundgarden anunciou seu fim em 1997, seguido da coletânea A-Sides.
Em 1999, Cornell lança o álbum solo Euphoria Morning, vendendo 300 mil cópias nos Estados Unidos e dando uma indicação ao Grammy para Cornell. Em 2001 formou o Audioslave junto com os ex-membros do Rage Against the Machine, lançando o álbum Audioslave em 2002, que obteve muita repercussão positiva na mídia. Em 2005, o Audioslave entrou para a história, tornando-se o primeiro grupo americano a realizar um show em Cuba, país marcado pela ditadura de Fidel Castro. No mesmo ano foi lançado o álbum Out Of Exile. Revelations foi lançado no começo de Setembro de 2006. Em 2006 Chris Cornell lançou um novo single, You Know My Name, música tema de James Bond Cassino Royale, estréia de Daniel Craig atuando como agente secreto 007. No dia 15 de Fevereiro de 2007, Cornell anunciou sua saída do Audioslave. E o segundo álbum solo de Chris Cornell, Carry On, foi lançado no dia 5 de Junho de 2007. Em Abril de 2007 Cornell deu início a uma turnê mundial em suporte de seu novo álbum solo. Também comemorando 20 anos do lançamento de sua primeira gravação (o EP Screaming Life do Soundgarden lançado em 1987), ele tem apresentado músicas de todas as fases de sua carreira em seus shows. Está previsto para o dia 3 de Fevereiro (2009) o lançamento de Scream, álbum produzido por Timbaland.